L'évolution de la maladie varie souvent d'une personne à une autre. De nombreux patients se plaignent de symptômes qui évoquent un refroidissement ou une grippe, notamment fièvre légère, maux de tête, courbatures, ganglions lymphatiques enflés et fatigue générale. L'anémie peut également être un symptôme de l'érythème infectieux.
L'aspect souffleté qui vaut à la maladie le nom de syndrome des joues giflées n'apparaît que dans moins d'un quart des cas. Les rougeurs se manifestent sur les joues et le front, mais aussi sur d'autres parties du corps, comme les fesses et les bras, et provoquent parfois de fortes démangeaisons. Au fur et à mesure, les rougeurs évoluent jusqu'à disparaître complètement. Les réactions cutanées peuvent récidiver plusieurs mois après la maladie, ce qui ne signifie pas qu'il s'agit d'un retour de la maladie.